都说天道酬勤，为何艾滋病疫苗的研发之路这么难

2020年12月1日是第33个“世界艾滋病日”今年的宣传主题是“携手抗疫抗艾、共但健康责任”。

自1981年艾滋病被发现以来，全球每年都有许多人饱受其苦，甚至生命堪忧。像天花病毒经疫苗免疫被消灭了一样，人们渴望着艾滋病疫苗的出现。虽然科学家已经为研制艾滋病疫苗开展了大量的基础研究和临床试验，但其进展一直比较缓慢。迄今为止，人类仍未开发出完全有效、安全经济的艾滋病疫苗。

30余年屡战屡败，为何还要锲而不舍的研发01
（一）艾滋病对健康严重的危害性

艾滋病全称是获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome），是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的一种危害性极大的慢性传染病，具有潜伏期长、传播迅速、发病缓慢、病死率高的特点。对人类健康毁灭性的威胁主要在于，HIV是一种能主动攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的CD4+ T淋巴细胞（简称CD4细胞）作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能，导致机体易感染各种疾病或发生恶性肿瘤。

艾滋病与HIV感染两者，具有本意上的不同。HIV感染后，若获得控制或在发病前的潜伏期，称为HIV感染者。唯病发之后出现了相关症状，才称为艾滋病。

(二)艾滋病防控难度大、治疗困难

HIV感染者和艾滋病患者是本病重要的传染源，主要经性接触、血液接触和母婴传播。艾滋病感染潜伏期长、传播途径多样、人群普遍易感、社会影响因素复杂，而且艾滋病可以在易感人群中快速传播，这就造成了艾滋病防控难度大的特点。

随着科学技术的不断发展和医疗水平的不断提高，近些年来可供艾滋病病毒感染者选择的药物种类越来越多，治疗方案越来越优化，使得艾滋病从“超级癌症”变成了可长期存活的慢性病，但即使是最好的药物、最佳的治疗方案也不能彻底消灭人体内的艾滋病病毒。艾滋病患者一旦停药，体内很快就能检测到HIV，停药几周体内HIV的载量就会暴涨。另外，艾滋病患者长期服药，药物的毒性、耐药毒株发生以及代谢性并发症等副作用的出现又会给患者带来一定的风险和痛苦，治愈和消灭HIV感染还有很长的路要走。

(三)不容乐观的HIV感染情况

艾滋病是全球严重公共卫生问题和社会问题，至今已造成约3200万人死亡。2020年联合国艾滋病联合规划署（UNAIDS）发布全球艾滋病流行数据报告称：截止2019年底，估计有3800万HIV感染者和170万HIV感染新发病例，2019年全球共有69万人死于艾滋病相关疾病。

2020年1-10月我国艾滋病发病50822例，死亡15136例；2019年我国艾滋病发病71204例，死亡20999人，发病率和死亡率分别为5.1/10万和1.5/10万。我国仍然面临着艾滋病发病和死亡的高峰期。

疫苗作为预防传染病最经济、最有效的手段。目前，世界各国都在致力于开发有效廉价的艾滋病疫苗，虽历经30余年屡战屡败但仍然屡败屡战。

都说艾滋病疫苗研发难，难在哪儿02
(一)技术难题

1、 HIV的型别较多，更重要的是病毒表面抗原变异太快。形象地说，HIV就是一条“变色龙”，当病毒进入人体后，免疫系统识别病毒并产生中和抗体后，病毒可能就已经发生了变异，已经不是“原来”的病毒了。

2、人体中天然的抗HIV抗体分子本身可能不够大，难以有效地中和病毒。研究发现，HIV表面的刺突非常稀少，两个刺突之间的距离较大，使得HIV能够绕开抗体发挥作用的二价效应（即一个抗HIV抗体分子只有同时与两个刺突结合才能有效地发挥中和病毒的作用）。

3、HIV不仅能很快侵入细胞内部，而且它的基因组还会插入染色体基因组中，开启潜伏状态，让血液循环中的抗体无计可施。一旦体内的病毒开始复制，细胞就会被免疫激活，迅速开启“自毁”模式，让细胞与病毒同归于尽。如果病毒大量感染免疫细胞（如T淋巴细胞），免疫杀伤的结果必然造成免疫缺陷。

4、缺少足够数量的非人灵长类动物模型。除了非人灵长类动物（主要是猕猴）以外，研究艾滋病疫苗尚没有其他合适的动物模型，但试验用的非人灵长类动物数量非常有限。

5、 不能像其他病毒疫苗一样直接使用活病毒作为疫苗成分，因为风险太大，容易造成更多的人感染。

(二)科学问题

邵一鸣(中国疾病预防控制中心艾滋病首席专家)曾坦诚“HIV疫苗最大的挑战不是技术，而是科学问题”，因为当今的技术足以解决疫苗研发的技术难题。科学问题是:HIV感染人体时, 免疫系统既不能清除也无法长期控制病毒, 不存在有抗体没病毒的状况, 如不治疗大多会发病死亡，换句说就是人体的免疫系统不能有效的控制HIV；再一方面就是目前的研究尚未明确什么样的免疫类型（细胞免疫和体液免疫）和免疫组分能够对HIV感染提供有效的免疫保护，以及通过何种免疫手段，诱导人体产生持久性的免疫保护。

(三)思维定势

高福（中国疾病预防控制中心主任）指出，艾滋病疫苗研发的瓶颈是多方面的，既有病毒自身的原因，也有思维认识及现有技术手段局限等因素，开发艾滋病疫苗充满挑战，传统思维已经不能研发出“经典”疫苗，需要跳出现有思维定势，颠覆性引入更多创新性技术和手段，或许需要科学的“偶然性”， 才有可能开创艾滋病疫苗研发新局面。

历经三代，5次大规模人体试验，艾滋病疫苗坎坷的研发路03

目前研发的艾滋病疫苗主要分为两种，一种是预防性的疫苗，一种是治疗性的疫苗。前者是一类携带病毒抗原的蛋白疫苗，适用于正常人接种以预防感染；后者是一类能表达抗原的DNA疫苗（或称核酸疫苗），适用于感染者接种以清除感染。

纵观艾滋病疫苗的研发历史可粗分为三代：一代HIV疫苗主要研究抗体, 二代HIV疫苗主要研究细胞免疫，三代HIV疫苗主要研究各类疫苗的联合免疫应用。目前针对预防性HIV疫苗的Ⅰ、Ⅱ期临床试验已开展了数百次、Ⅱb/Ⅲ期大规模的临床试验进行了5次，但几乎全军覆没，治疗性的HIV疫苗也未取得实质性进展。

1、1987年，VaxGen公司（美国）所研发的HIV疫苗-重组gp120蛋白疫苗，进入了Ⅲ 期临床试验阶段，结果显示，该疫苗刺激机体产生的中和抗体谱比较窄，而且抵抗HIV-1 野生株的攻击的能力也有限。

2、1988年，VaxGen公司研发的 AIDSVAX B/B 二价重组疫苗进入了Ⅲ 期临床试验阶段，研究结果显示，高风险人群与安慰剂组相比：①HIV感染的风险和HIV感染者的血浆病毒滴度都没有降低；②CD4细胞计数以及抗体反应水平也没有显著不同，2003年宣布该疫苗临床研究结果无效。

3、2004年，Merck公司研制了携带三种 HIV基因（GAG、NEF和POL）并以一种弱化的腺病毒Ad5为载体的HIV新疫苗V520，在前期的恒河猴动物实验中，抗病毒的细胞免疫的发生可以使病毒载量以及感染得到控制，但自此以后进行的名为STEP的Ⅱb临床试验却表明，低剂量的疫苗仅能够诱导40％ 的受试者产生免疫反应，受试者感染艾滋病的危险性却被增加，2007年宣布该疫苗试验失败。

4、2003年，泰国的RV144疫苗试验取得了令人鼓舞的试验结果，该疫苗以ALVAC HIV作为初次免疫应答，AIDSVAX作为加强免疫，联合使用后3.5年随访结果显示，虽未诱导初足够的免疫应答，但其感染保护率达到31.2%，成为全球首个部分显效的艾滋病疫苗，但因保护率低未能上市。

5、2016年，经RV144疫苗改良的HVTN 702 在南非展开。HVTN 702由两种实验疫苗组成：基于金丝雀痘病毒载体的疫苗“ALVAC-HIV”；带有佐剂的两组分gp120蛋白亚基疫苗，可增强人体对该疫苗的免疫反应。2020年年初，一项研究结果显示，129名接种者感染 HIV，123名安慰剂接种者感染 HIV，后被安全委员会终止，2020年2月3日宣布试验失败。

艾滋病疫苗创新研究新动向和新希望04
(一)新动向—广谱中和抗体的发现及应用

近年来研究发现，少量的HIV感染者会产生一些“无敌”抗体-HIV广谱中和抗体（bNAb），这些抗体不仅能抵抗这些人体内自身携带的HIV毒株，而且也能抵抗在全世界传播的不同HIV亚型，研究较多的如VRC01抗体。VRC01能“绑定”HIV-1结合CD4受体的表位, 把既往单抗仅中和20%-30%全球流行株的中和谱提升到90%以上。随后, 多国科学家发现了针对HIV-1膜蛋白多个表位的一系列超强bNAb，该突破不仅开发出大量单抗新药, 而且极大地提升了抗体结构功能和成熟进化研究水平。

大量超强bNAb的发现、结构解析和功能研究, 为HIV新免疫原设计另辟蹊径，可是实际研发当中依旧困难重重。比如:①目前结构生物学家设计出大量仅与特定结构的bNAb结合、有极高亲和力的新免疫原, 用其免疫动物后却无法诱导出同样的中和抗体；②VRC01从最初的胚系抗体到最后成熟抗体之间有高达30%的基因突变, 而其他病毒的中和抗体从胚系到成熟多只有5%左右；③HIV bNAb的产生需要多年时间，其他病毒在几周后就出现；④目前只有10%左右的感染者才能出现bNAb。基于以上原因，开发出一种疫苗来诱导可交叉反应的中和抗体被证实是一项相当困难的工作，但仍然是当前HIV-1疫苗研究人员的重要目标之一。

(二)新希望—编程B细胞的活疫苗

最近由《科学日报》报道的，来自Scipps研究所，加利福尼亚大学圣地亚哥分校以及瑞典斯德哥尔摩大学团队合作开发了一种经体外编程的初代B细胞的过继疫苗，可诱导产生广谱中和抗体的HIV疫苗新策略。他们利用crispr技术对免疫系统B细胞的抗体基因进行重新编程，是无法产生罕见的HIV患者中发现的能够广谱中和病毒的相同HIV抗体的细胞，在涉及小鼠的实验中，该方法成功诱导了可预防HIV感染的广谱中和抗体产生，更为重要的一点是免疫后体细胞超突变表明改造的B细胞有能力来响应一个不断发生突变的病原体。

此次报道证明，我们是可以被动的将遗传信息转移到适应性免疫系统来编程免疫记忆的。癌症可以用T细胞过继疗法，疫苗免疫也可以用B细胞过继疗法，这将开启被动免疫发展的新篇章。

近年大规模的艾滋病疫苗临床试验规划05

1、美国强生公司主导的HIV疫苗Imbokodo（HVTN 705 / HPX2008），目前已经在非洲五个国家招募了2600名18至35岁之间的女性开展Ⅱb临床试验。此HIV-1疫苗中包含能够诱导免疫反应的马赛克免疫原--这些分子是由可引起艾滋病大流行的各种病毒亚型的基因生产的。该试验将是基于马赛克的HIV预防性疫苗的第一次功效研究。预计于2021发布试验初步结果。

2、强生集团子公司 Janssen 疫苗与预防公司赞助的“Mosaico”试验于2019年在美国、巴西等国开启Ⅲ期临床试验。他们是根据从全球采集来的多种 HIV 品系的基因序列，构建了三种 HIV 合成基因，再将其嵌入到失活的普通感冒病毒基因中;因此，与其他同类疫苗相比，这款实验性疫苗可以对更多种类的病毒株进行预防。不仅如此，它在人体测试中也似乎有最持久的预防效果，有望使至少 66% 的受试者免于 HIV 感染。临床试验结果预计将在 2023 年 公布。

3、由中国疾控中心艾防中心牵头研发的DNA-rTV艾滋病Ⅱa临床试验于2019年分别在北京佑安医院和浙江大学医学院附属第一医院正式启动。DNA-rTV疫苗是世界上首个完成了Ⅱ期临床试验的复制型病毒载体艾滋病疫苗，受到国际艾滋病疫苗界的广泛重视和关注。前期临床试验显示DNA-rTV疫苗安全性良好，免疫性强，能够诱导受试者产生强的抗体反应和细胞免疫反应。期待中国研制DNA-rTV艾滋病疫苗传来好消息。

总结

古有孟子的“天降大任于斯人也，必先苦其心志、劳其筋骨”；近有鲁迅的“有一分劳动就有一分收获，日积月累，从少到多，奇迹就可以创造出来”；现有中国共产党的“踏平坎坷成大道，斗罢艰险又出发”。艾滋病疫苗研发之路虽困难重重，但是相信胜利的曙光迟早会到来。

参考文献：

1.孙达,邵丽军等.艾滋病疫苗的研究进展.中国艾滋病性病,2019,25（4）:421-424.

2.邵一鸣,刘颖.我国艾滋病疫苗研制的进展.中国艾滋病性病,2019,25（10）:987-992.

3.谭曙光, 施一, 刘军, 高福. 艾滋病疫苗突破需要颠覆性思维. 科学通报, 2018, 63: 9–15.

4.邵一鸣. 艾滋病疫苗的科学挑战和应对策略. 科学通报, 2017, 62: 1815–1822.

5.《传染病学》. 人民卫生出版社,第九版.

6.国家卫生健康委员会官网.

作者：李沛，本文仅代表作者个人观点。

征

稿

如果您热爱写作，如果您是疫苗行业人士，对疫苗相关问题有自己的看法或想法，欢迎添加小编微信咨询投稿~

点击下方小程序预约接种

▼▼▼往期推荐

HPV只与宫颈癌有关吗？打不满全程的疫苗，还有必要接种吗？
what？吃海鲜也会感染甲肝？